A amiga genial é narrado pela personagem Elena Greco e cobre da infância aos 16 anos. As meninas se conhecem em uma vizinhança pobre de Nápoles, na década de 1950. Elena, a menina mais inteligente da turma, tem sua vida transformada quando a família do sapateiro Cerullo chega ao bairro e Raffaella, uma criança magra, mal comportada e selvagem, se torna o centro das atenções. Essa menina, tão diferente de Elena, exerce uma atração irresistível sobre ela. As duas se unem, competem, brigam, fazem planos. Em um bairro marcado pela violência, pelos gritos e agressões dos adultos e pelo o medo constante, as meninas sonham com um futuro melhor. Ir embora, conhecer o mundo, escrever livros. Os estudos parecem a melhor opção para que as duas não terminem como suas mães entristecidas pela pobreza, cansadas, cheias de filhos. No entanto, quando as duas terminam a quinta série, a família Greco decide apoiar os estudos de Elena, enquanto os Cerrulo não investem na educação de Raffaella. As duas seguem caminhos diferentes. Elena se dedica à escola e Raffaella se une ao irmão Rino para convencer seu pai a modernizar sua loja. Com a chegada da adolescência, as duas começam a chamar a atenção dos rapazes da vizinhança. Outras preocupações tornam-se parte da rotina ser reconhecida pela beleza, conseguir um namorado, manter-se virgem até encontrar um bom candidato a marido.